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　　【GCP中方案相關要求】

　　2020年7月1日實施的《藥物臨床試驗質量管理規范》中明確：

　　方案的定義與組成：

　　試驗方案：是說明臨床試驗目的、設計、方法學、統計學考慮和組織實施的文件。試驗方案通常還應當包括臨床試驗的背景和理論基礎，該內容也可以在其他參考文件中給出。試驗方案包括方案及其修訂版。

　　方案的組成（第六章）：試驗方案通常包括基本信息、研究背景資料、試驗目的、試驗設計、實施方式（方法、內容、步驟）等內容。

　　方案的要求：

　　試驗方案應當清晰、詳細、可操作。試驗方案在獲得倫理委員會同意后方可執行（總則第五條）。

　　試驗方案制定時應當明確保護受試者權益和安全以及保證臨床試驗結果可靠的關鍵環節和數據（第三十一條）。

　　申辦者應當選用有資質的生物統計學家、臨床藥理學家和臨床醫生等參與試驗，包括設計試驗方案和病例報告表、制定統計分析計劃、分析數據、撰寫中期和最終的試驗總結報告（第三十五條）。

　　方案的重要性：

　　·研究者在臨床試驗過程中應當遵守試驗方案，凡涉及醫學判斷或臨床決策應當由臨床醫生做出（總則第六條）。研究者的要求中明確指出研究者要熟悉熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關資料信息。研究者應當遵守試驗方案（第二十條）。

　　·試驗藥物的使用應當符合試驗方案。（總則第八條）

　　·CRA需通過監查，監督臨床試驗的進展，并保證臨床試驗按照試驗方案、標準操作規程和相關法律法規要求實施、記錄和報告。監查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權益，保證試驗記錄與報告的數據準確、完整，保證試驗遵守已同意的方案、本規范和相關法規。

　　·病例報告表（CRF）需按照試驗方案要求設計。試驗方案、病例報告表及其他相關文件應當清晰、簡潔和前后一致。

　　·方案也是倫理審查的重要文件。

　　以上是GCP對于方案相關的描述，也是我們日常工作的依據。方案通常由醫學主導，并有數統、藥物警戒、項目經理參與共同完成。

　　【CRA如何讀懂一本方案】

　　進入項目前CRA都會接受過方案培訓，但面對象一本書的方案，如何短時間內掌握與日常工作相關的關鍵點，在研究實施過程中不斷加深自己對方案的理解，使自己在和機構、倫理和研究人員溝通時自信高效，是每個成熟CRA的必經之路。

　　當加入一個新項目時，要想做到快速的熟悉研究方案，需要做到：

　　1、快速閱讀方案摘要部分。參加到一項新研究，拿到一本新方案時，第一時間快速閱讀方案摘要部分，包括研究的背景簡介、臨床前及現有臨床數據、研究目的及終點、研究設計、研究期限、病例數、研究藥物及入排標準、評估流程等。通過快速閱讀掌握整個研究的全貌，達到快速和中心研究人員及機構或倫理的溝通，了解中心的病源、人員、場地、實驗室、監管等信息。

　　2、簡單了解目標適應癥現有標準治療。在加入研究進行方案培訓過程中，簡單了解目標適應癥當下的治療標準，如果是腫瘤研究，可在NCCN、CSCO、教材中找到相應介紹，并能從中看到該目標適應癥的發病情況、診療標準和發展等。通過對治療現狀的了解，加深對方案設計的理解，在和研究者溝通時能跟上對方思路，能夠向醫學提出專業問題，提高自己的專業儲備。在預篩潛在患者中，通過實踐和理論進行對比，提高自己對受試者篩選合格性的把握，發現中心和CRC在預篩中的問題，需要時報告PM和醫學，獲得項目層面對篩選標準的確認，并按照項目層面確認培訓中心，并按此確認進行篩選。同時，對標準治療的了解，也有助于跟上研究者的思路，提升自己的專業度，贏得研究者的信任，促進良性篩選。

　　3、精讀入選標準和排除標準，并結合現有標準治療及向醫學等請教，知道設置每條標準的原因。如有的研究要求定期檢測心臟功能中的QTC間期，其考慮是在既往臨床前研究及現有臨床數據中，觀察到研究藥物對心臟功能有影響。所以，需要在入選和排除標準中根據已有安全性數據設定一個安全范圍，并在整個研究過程中密切監控，以便將受試者的安全風險控制在最低。只有充分理解了每條入選和排除標準，才能在每一個潛在患者篩選中做到火眼金睛，把合格的受試者納入進來，把不合格的排除掉。這個過程是從進入項目到入組結束期間持續不斷學習的過程。對中心第1例預篩的潛在患者和第1例篩選成功的患者都要逐條核對，入選標準每一項都必須有source支持，排除標準也必須每一條都有source支持。同時，牢記：醫療常規不能代替方案入選或是排除標準。例如：如果方案要求HBV-DNA檢測陰性，必須看到HBV DNA的檢測報告，而不是通過推理的方式來表明可能是陰性。

　　4、精讀研究藥物部分，包括藥物儲存、給藥方法、允許的伴隨用藥、禁忌用藥等。所有一切都是結合研究藥物特性，圍繞受試者的安全性進行設計。在首次接受方案培訓中，要勇于并擅于提問，只有多了解設計背后的考慮，才能做好中心的培訓，不僅把要做什么而且把為什么要這么做介紹清楚，才能在整個研究實施過程中把對受試者的風險降到最低，保證受試者的安全，同時也減少方案違背。通常藥物儲存與藥物理化特性有關，與已有的長期穩定性數據有關，給藥方法與藥物的特性有關，比如有的藥物只能設計成注射劑，只能通過特定的方式進行給藥。而伴隨用藥和禁忌用藥通常與受試者的安全性和方案設計有關。例如腫瘤免疫治療藥物，通常要將其他免疫類藥物或是抗腫瘤藥物排除在外，以減少其他免疫途徑對研究療效或是受試者安全性的影響。

　　5、精讀研究終點及終點指標的評估，對非I期腫瘤研究來說通常是療效評估和評估方法。每項臨床研究都是為了驗證研究藥物的安全性和療效，并根據已有產品特性，由統計學根據終點指標設計達到終點指標所需的病例數。安全性指標是大家熟知的不良事件、嚴重不良事件及嚴重非預期不良事件的報告，大家都比較熟悉。而療效指標根據目標適應癥不同而不同，以腫瘤臨床研究為例，實體瘤通用的是RECIST1.1，淋巴瘤是Lugano2014。腫瘤的療效評估與其他非腫瘤研究相比，會更復雜一些，需要影像等檢查確認。熟讀研究終點及終點指標，保證基線及研究過程中療效的及時評估，是所有臨床研究判定是否達到預期的核心關鍵數據，如果缺失，會直接影響研究目標的達成，甚至使整個研究毀于一旦。作為CRA需要非常清楚研究目標，并在整個實施過程中通過監查保證該關鍵數據的完整性。

　　6、精讀安全性指標及特殊AE及SAE的報告要求。安全性報告是CRA所熟知的部分，需要注意的是，除要了解AE和SAE的報告時限，做到及時報告外，通過對方案中安全性指標的熟讀并牢記于心，在監查中及時發現安全性相關檢查如實驗室檢查按方案要求進行檢查，并且不斷培訓研究者及CRC了解與研究相關的特殊安全性指標，并提醒研究者及時評估異常有臨床意義的檢查值，對達到SAE的異常值能第1時間發現，并及時報告該SAE。而做到這一點，建立在對方案重心的熟練掌握基礎上。

　　7、熟悉研究流程。CRA常見的誤區是只看研究流程，對以上6點缺乏敏感性，對需要重點關注的內容不能在監查中第1時間發現，失去了糾正和預防的第一時間，對受試者合格性安全性有潛在風險，使中心數據質量難以得到有效地保證。正確的順序是在通讀以上內容后，再逐項對照研究流程，看是否有正文與研究流程不一致的地方，如果有第一時間和醫學及項目組確認，把標準的規程確定下來，并向研究中心人員澄清并及時記錄下來，確保研究在中心按方案實施。

　　綜上，加入一項新的臨床研究，拿到一本方案時，要第一時間通讀方案摘要部分，在方案培訓時勇于提出問題，了解目標適應癥當前治療的標準及進展，在研究實施過程中熟讀精讀入選標準/排除標準、研究藥物、研究終點及終點指標的評估、安全性部分，并結合上述幾部分熟悉研究流程，而不是本末倒置。
　　作者：vivian_q_z