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　　在臨床試驗方案的設計過程中，大家都會盡可能的考慮到各種可能影響試驗的因素，并制定標準操作規程，盡量避免和減少在試驗中可能出現違背及偏離方案的情況發生，但在試驗的執行過程中，偏離試驗方案的情況往往不可避免。

　　2015年7月22日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布《關于開展藥物臨床研究數據自查核查工作報告》，截止2017年7月，CFDA發布了數據核查階段性報告，報告顯示：臨床研究數據現場核查發現的問題復雜多樣，方案違背在臨床常見問題中排第二位，占比12.0%。

　　可知，盡管在臨床研究開始前，申辦方/研究者對研究方案進行了精心設計，但在實施過程中，還是會出現偏離方案的情況，所以方案偏離問題不容忽視。

　　什么是方案偏離呢？臨床試驗中哪些現象屬于方案偏離？如何上報？

　　1、方案偏離的定義

　　對于不依從/違背方案報告中出現的方案違背或方案偏離概念，國內外相關法規對其沒有明確進行區分，僅2016年1月29日國家藥品審評中心下發的《藥物臨床試驗數據管理和統計分析的計劃和報告指導原則（征求意見稿）》中對兩者進行了如下定義：

　　方案偏離（Protocoldeviation）是指任何有意或無意偏離或不遵循未經IRB批準的試驗方案規定的治療規程，檢查或數據收集程序的行為。

　　一般來說，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗方案，不會對受試者的安全和福祉產生實質性的作用，也不會影響所收集數據的價值。

　　方案違背（Protocolviolation）是指嚴重違反GCP原則、國家監管法規、申辦者或研究機構SOP標準以及倫理委員會批準的試驗方案規定的治療、檢查或數據收集程序。

　　這種違規危害研究的科學性和受試者的權益、安全性或福祉，改變風險/效益比或倫理原則，并且對試驗數據的質量和可信性有嚴重影響。

　　可以看出，方案PV是PD的一種，PV比PD嚴重，就像SAE和AE一樣的關系。（一般習慣稱之為PD,下文我們稱輕微PD或重大PD）

　　2、方案偏離的分類

　　2.1常見的方案偏離有以下幾種：訪視/觀察/檢查在時間窗外，但不影響受試者按方案繼續使用研究藥物，或不影響對主要療效和關鍵的次要療效指標評價的有效性；

　　方案規定觀察的數據點或實驗室參數缺失而導致數據缺失，但不影響主要療效或關鍵的次要療效或安全性指標結果。

　　如方案中規定收集的指標沒有設計在病例報告表中，某研究機構不具備某實驗室指標的檢查條件等；

　　觀察/評價不全，但不影響主要或次要關鍵療效或安全結果，如在非高血壓的臨床試驗中，忘記測量血壓。

　　2.2一般認為符合以下標準之一即為嚴重方案偏離：

　　（1）納入不符合入組條件的受試者或應終止研究而未終止；
　　（2）未按要求進行安全性、主要療效或關鍵次要療效指標的檢查并影響研究的科學性或受試者的安全；
　　（3）受試者接受了錯誤治療并影響其安全或研究結果；
　　（4）受試者使用禁用藥物；嚴重違反GCP原則；同一類型違背方案反復多次發生。

　　在試驗的執行過程中，盡管有標準操作規程（SOP），有質量監控及嚴格的稽核系統，但是偏離及違背方案時有發生，既然偏離方案是難以避免的，發生了偏離后的記錄與報告就至關重要。

　　3、偏離方案的記錄

　　與報告根據我國食品藥品監督管理局《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，倫理委員會應要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明。

　　向倫理委員會報告PD，一般為定期報告，當發生嚴重違背方案時才要求立即報告。

　　方案偏離的報告有以下3個層次：

　　（1）研究者向申辦者報告；
　　（2）研究者/申辦者向倫理委員會報告；
　　（3）向政府藥品監督管理部門報告；申辦者在臨床總結報告中報告；

　　申辦者將重大/持續PD發生后中止了研究者/研究機構參與試驗的情況上報；研究者上報嚴重PD。

　　4、偏離方案的危害

　　一般來說，如果是輕微PD，CRA要做好記錄，和PI溝通和培訓，并在監查報告上體現，上報給上級，這是監查員的職責，即①；申辦方匯總，定期向倫理報告，即②；重大PD，處理需要向申辦方匯報，申辦方如判定這是嚴重PD的話，需要通報PI和通報倫理；視嚴重程度，選擇進行步驟③偏離方案的情況千差萬別，因此產生的后果各有不一。

　　有的偶然發生的偏離方案僅影響了個別非主要觀察指標的數據，不足以影響研究的分析結果與結論；有的偏離方案情況雖然程度嚴重，但僅發生一、兩次，及時避免重復發生后，危害性也是可控的。

　　如果一項研究發生過多的偏離方案，或同一偏離方案的情況反復發生，特別是發生嚴重的PD，就極有可能違背醫學研究倫理道德或破壞研究的科學性和研究結論的可信度與可靠性。

　　5、偏離方案情況舉例

　　（1）受試者不符合任一條納入標準，或符合任一條排除標準但被納入試驗；

　　（2）受試者在試驗過程中發生了符合中止試驗標準的情況，但沒有退出試驗。應提前中止試驗的情況，如:化驗指標變得顯著異常；患者撤銷了知情同意；患者懷孕；患者發生了終點事件或患者不符合進入下一階段研究的標準等；

　　（3）未能按照方案要求進行安全性指標、主要療效指標或關鍵的次要療效指標的檢查，從而對研究的科學性產生影響；包括：在方案規定的時間窗外做上述的檢查，導致了不能按方案繼續用藥，主要或關鍵的次要療效指標數據變得不適宜進入統計分析時，構成重要PD。

　　（4）不符合方案對檢查操作的具體要求，如方案測量血壓是在休息10min后右臂測量，患者沒有休息到10min或左臂測量。

　　沒做安全性指標的檢查，使患者面臨安全風險，如在服用有潛在心臟風險的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風險的研究藥物的試驗中，沒有監測肝功能等。

　　如果因為提前中止試驗（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗），中止后的檢查未做不構成PD。受試者接受了不正確的治療或劑量，達到了影響受試者安全或統計分析的程度。

　　6、偏離方案原因分析

　　（1）方案設計方面納入/排除標準設計的不合理或不切實際。經常發生受試者錯過訪視窗或遺漏方案要求的檢查，需要檢查方案設計是否存在問題，如方案設計過于復雜導致執行困難。

　　（2）研究者/研究機構方面未能很好的理解研究方案。知情同意時未能向受試者解釋清楚方案的要求或對受試者的依從性預判不足。研究機構可能不具備適當的設施，如某項檢查需要到另一醫療機構去做，給受試者增添困難。

　　（3）申辦者方面申辦者方面的原因造成的偏離方案往往是重大的系統錯誤，如關鍵療效指標的檢測標準不符合方案要求，研究藥物供應環節出現問題，致受試者的藥物供應中斷等。

　　在試驗項目的研究者會議和監查員培訓上，對方案的實施細節及偏離方案的報告和監查進行重點培訓。

　　如因研究者/研究機構的重大或持續不依從方案而中止其參與試驗時，要向藥品監督管理部門報告。

　　臨床總結報告中應列表說明各類型偏離方案的發生頻率及其對研究結果的影響。

　　有專門的偏離方案控制小組，定期審閱PD匯總表，以發現潛在的趨勢和系統錯誤；

　　落實已發生PD的整改情況，如需要立即修正方案或研究計劃，應及時暫停試驗項目，待方案修正，再培訓完成后方可繼續試驗。

　　參考文獻：

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