問(wèn)題來(lái)源：臨床試驗(yàn)，治療組和對(duì)照組各30例。入組當(dāng)天和入組后14+-2天隨訪(fǎng)一次。治療組有5例超窗，對(duì)照組3例超窗，超窗7-25天不等。問(wèn)題：如果分析療效性指標(biāo)，這些超窗的數(shù)據(jù)如何處理？

2016年7月27日國(guó)家藥品審評(píng)中心頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》中，對(duì)方案偏離的定義如下：方案偏離（protocol deviation）是指任何有意或無(wú)意偏離或不遵循未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。一般來(lái)說(shuō)，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗(yàn)方案，不會(huì)對(duì)受試者的安全和福祉產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用，也不會(huì)影響所收集數(shù)據(jù)的價(jià)值。

01 優(yōu)先依據(jù)方案尋找處理建議

臨床試驗(yàn)的執(zhí)行均源于臨床試驗(yàn)方案，因此若在臨床試驗(yàn)方案中，對(duì)隨訪(fǎng)超窗有了比較詳細(xì)、可行的處理方法，按照方案規(guī)定相應(yīng)執(zhí)行即可。

但是針對(duì)沒(méi)有事先定義和計(jì)劃的特殊情況，或者臨床試驗(yàn)過(guò)程中突發(fā)公共衛(wèi)生事件要求一級(jí)響應(yīng)的狀態(tài)下，需要根據(jù)受試者的實(shí)際情況來(lái)劃分，詳見(jiàn)下文。

02 其次評(píng)價(jià)隨訪(fǎng)超窗是否影響臨床治療

如果超窗治療或者藥物發(fā)放沒(méi)有影響到臨床治療，例如口服藥物發(fā)放一般情況下都會(huì)留出一定的富裕量給到受試者，短期超窗期間受試者可能依然有充足的口服藥物，并未影響到受試者的藥物治療，那么這種情況屬于比較輕微的方案偏離。

如果是注射劑型（受試者自主注射除外），需要根據(jù)特定的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及相應(yīng)的臨床藥效學(xué)的數(shù)據(jù)來(lái)判定是否會(huì)影響受試者的臨床治療，這種情況可能就屬于比較嚴(yán)重的方案偏離，甚至影響有效性數(shù)據(jù)的采集，以及臨床試驗(yàn)整體的有效病例數(shù)。

如果是醫(yī)療器械，多數(shù)情況下隨訪(fǎng)是沒(méi)有治療的，不會(huì)因?yàn)橹委煶坝绊懪卸ā５鞘欠裼绊憯?shù)據(jù)分析，還需要繼續(xù)評(píng)估。如果臨床研究團(tuán)隊(duì)可以拿出送藥上門(mén)這樣的措施，那服藥超窗的問(wèn)題自然就不存在了。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，可能會(huì)影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響，是否影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析還需后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時(shí)候討論決定。

03 最后評(píng)價(jià)隨訪(fǎng)超窗是否影響療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的收集

超窗除了對(duì)受試者的治療有所影響之外，研究者和申辦方還需要根據(jù)受試者具體治療實(shí)施的情況，綜合考量對(duì)于整個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)收集的影響，從而評(píng)價(jià)對(duì)于臨床試驗(yàn)整體的影響。

安全性隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)

（1）用于安全性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)室檢查：需要根據(jù)受試者具體情況來(lái)評(píng)價(jià)超窗導(dǎo)致的對(duì)于藥物安全性評(píng)價(jià)的影響。

如果受試者出現(xiàn)毒性反應(yīng)而后的恢復(fù)時(shí)間短于超窗后的訪(fǎng)視時(shí)間長(zhǎng)度，可能就會(huì)不利于試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室檢查可能未能捕捉到相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化信號(hào)，但是如果相反的情況，對(duì)于安全性評(píng)價(jià)的影響就比較小。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，存在潛在的臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響，但是不影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析。也建議特殊情況下，能夠采用當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的實(shí)驗(yàn)室檢查作為參考數(shù)據(jù)。

（2）安全性事件：一般情況下，超窗對(duì)于安全性事件的影響是正向的，因?yàn)橛懈嗟臅r(shí)間來(lái)觀(guān)察安全性事件，可以收集到更多的安全性數(shù)據(jù)信息。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，不影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析。

有效性隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)

臨床試驗(yàn)方案中對(duì)于有效性指標(biāo)分為主要/次要有效性指標(biāo)，根據(jù)總局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則（2016年第93號(hào)）》，符合方案集（PPS）需滿(mǎn)足“試驗(yàn)中主要指標(biāo)的數(shù)據(jù)均可以獲得”。因此本文所討論的都是針對(duì)主要有效性指標(biāo)的影響，次要有效性指標(biāo)，就隨他去吧。

（1）用于有效性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)室檢查：這就可能是比較嚴(yán)重的方案偏離了，受試者可能因?yàn)槌?，而?dǎo)致沒(méi)有保持延續(xù)治療。這種情況下，如果藥物半衰期（有效血藥濃度）遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于超窗之后的當(dāng)次隨訪(fǎng)周期，實(shí)驗(yàn)室檢查就無(wú)法捕捉到有意義的有效性數(shù)據(jù)，期望看到的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化沒(méi)有看到，無(wú)法判定是因?yàn)樗幬锉旧硇Ч患?，還是過(guò)了藥物半衰期。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，存在較大的臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響，后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時(shí)候需要根據(jù)個(gè)例討論處理方法以及人群劃分。

（2）影像學(xué)檢查：相對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，影像學(xué)數(shù)據(jù)的『有效期』就長(zhǎng)很多，一般情況來(lái)說(shuō)，短期超窗不會(huì)導(dǎo)致影像學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生太大的差異。

例如，腫瘤藥物的臨床研究中，超窗情況下對(duì)于腫瘤相關(guān)的時(shí)序性指標(biāo)的評(píng)價(jià)造成的影響比較復(fù)雜，高估或者低估都有可能。

對(duì)于心腦血管治療的藥物和器械的臨床研究，超窗情況下受試者個(gè)體神經(jīng)內(nèi)科的影像學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)有效性評(píng)價(jià)的影響會(huì)低估、偏保守。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時(shí)候討論處理。

（3）主觀(guān)評(píng)價(jià)/日記卡：該類(lèi)指標(biāo)設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)中使用的越來(lái)越少，但是依然不可或缺，超窗對(duì)于該類(lèi)的影響需要具體分析。

如果主觀(guān)評(píng)價(jià)來(lái)自于研究者，需要根據(jù)該臨床主觀(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的特性來(lái)評(píng)價(jià)超窗造成的影響。

如果主觀(guān)評(píng)價(jià)來(lái)自于受試者，或者是日記卡數(shù)據(jù)，那么應(yīng)該不會(huì)有超窗問(wèn)題的討論。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時(shí)候討論處理。同時(shí)可以實(shí)施遠(yuǎn)程訪(fǎng)視，采用電子方式進(jìn)行記錄。

以上都是對(duì)于受試者個(gè)體有效性評(píng)價(jià)的影響，而對(duì)于臨床試驗(yàn)整體結(jié)果的評(píng)價(jià)，組間差異的評(píng)價(jià)需要考量試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一般而言對(duì)于優(yōu)效設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià)會(huì)偏保守，但是對(duì)于非劣效設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià)則相反。

分析了這么多，方案偏離的判定是根據(jù)方案要求或者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)原則而言來(lái)的，方案可能會(huì)有無(wú)法窮舉的情況，統(tǒng)計(jì)原則也不是每一個(gè)人能夠把握，對(duì)于臨床執(zhí)行團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，臨床執(zhí)行團(tuán)隊(duì)能做的事情總結(jié)成一句話(huà)：不論是否超窗，盡力獲得所有數(shù)據(jù)，真實(shí)記錄超窗情況，方案沒(méi)有規(guī)定的不做剔除處理，超窗總比數(shù)據(jù)缺失強(qiáng)，其他的事情留給『后人』。

來(lái)源：金玉良研