關于印發無源植入性和動物源性醫療器械注冊申報資料指導原則的通知

食藥監辦械函[2009]519號

發布時間：2009-12-30

各有關單位：

為加強對醫療器械注冊工作的監督和指導，全面提高注冊工作水平和審查質量，國家局組織制定了無源植入性和動物源性醫療器械注冊申報資料指導原則。現印發給你們，供醫療器械注冊相關機構和人員參考。

附件：動物源性醫療器械注冊申報資料指導原則（食藥監辦械函[2009]519號）.doc

    國家食品藥品監督管理局辦公室
二○○九年十二月三十日

動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則
（食藥監辦械函[2009]519號）

一、前言

本指導原則旨在指導申請者/制造商對動物源性醫療器械的注冊申報資料進行準備。某些醫療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險。因此，對于動物源性醫療器械安全性的評價，需要考慮比常規醫療器械更多方面的內容。如果申請者/制造商在準備醫療器械注冊申報資料時有這方面的考慮，將有助于更加充分、科學地評價醫療器械產品的風險受益比，進而提高產品注冊申報的效率。

本指導原則是在注冊申報資料中有關的技術性文件（技術報告、風險分析報告、注冊產品標準及產品說明書）滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫療器械產品的特點提出的需特別關注和增加論述的內容要求。對于其他注冊申報資料的要求，申請者/制造商應按照《醫療器械注冊管理辦法》的相關要求并參照《醫療器械臨床試驗規定》、《醫療器械標準管理辦法（試行）》、《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》、《關于含有牛、羊源性材料醫療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監械[2006]407號）、《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》等其他相關法規文件的要求。申請人/制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人/制造商還應當依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于全部或部分采用無生命動物組織制成的或取材于動物組織的醫療器械產品（體外診斷用醫療器械除外）的注冊申報。本指導原則同樣適用于采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫療器械產品注冊申報。

三、基本要求

（一）動物源性醫療器械產品注冊申報資料要求

1.境內動物源性醫療器械產品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎上，還應增加下述內容：

（1）技術報告

對于動物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。

鑒于不同種類和不同數量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫療器械的風險起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。

對于感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。為確保風險的可控性，企業需建立起一套追溯體系，以便在發現不良事件時能夠及時查出原因并采取措施以防止類似不良事件的再次發生。此外，定點飼養、定點采購、定點屠殺，以及根據國家相關規定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風險的必要手段。

對于動物源性材料帶來的免疫原性風險的降低，一般采用在生產工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質變性等物理的和/或化學的處理步驟，生產企業需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理步驟以及滅活和去除病毒和/或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能為代價的，生產企業需充分評估其對產品的不利影響，以保證產品最終能夠安全有效地使用。

因此，產品技術報告至少應增加以下內容：

① 動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；

② 對于常規定點飼養的動物種類，提供與動物定點飼養單位簽訂的長期供貨協議及飼養單位的資質證明；如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關供貨協議及資質證明；

③ 對于常規定點屠宰的動物種類，提供制造商與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

④ 對所執行的檢疫標準的描述，以及所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫衛生合格證等；

⑤ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；

注：這里提到的批是指在同一環境中飼養、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

⑥ 對生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數據或相關資料（具體內容可參見本章第（二）節）；

⑦ 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數據或相關資料。

（2）風險分析報告

對于動物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘余風險的分析。

鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風險，申請者/制造商需具體說明在所申報的醫療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優勢，以便充分評價使用動物源性材料的風險/受益比。

對于不同的動物源性醫療器械，其免疫原性風險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風險的基礎上再對其進行有效地控制。

對感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析需包括動物的飼養、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫療器械在人體的使用等各個環節。

因此，產品風險分析報告應至少增加以下內容：

① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；

② 對動物在飼養過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養方式、飼養條件、飼料種類、防疫情況、運輸等方面）和相應的控制措施；

③ 對取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；

④ 對產品使用過程中人體可能由動物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；

⑤ 對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。

（3）注冊產品標準

作為產品的重要技術信息，所取材動物的種類和部位應在注冊產品標準中予以明確。當產品的免疫原性風險很大程度上取決于生產過程控制時，應在注冊產品標準中制定出產品免疫原性或相關性能的控制指標。這些控制指標可能是通過生物化學方法測定的免疫學指標，也可能是通過物理的或化學的方法測定的能夠間接地反映產品免疫原性可得到有效控制的產品技術指標（例如殘留細胞數量、雜蛋白含量等）。注冊產品標準的編制說明中應給出制定這些具體指標及檢測方法的科學依據以證明產品的免疫原性可控制在可接受范圍。

（4）產品說明書

出于對患者知情權的考慮，應在產品說明書中明示出產品取材于何種動物的何種組織。

2.境外動物源性醫療器械產品注冊申報資料

境外動物源性醫療器械應用于人體的風險同境內動物源性醫療器械一致，因此新增的技術內容可參照境內動物源性醫療器械，但鑒于不同原產國對于動物源性醫療器械的管理方式不同，導致相關技術資料的格式不盡相同，因此對技術資料的格式和編排順序可以不遵循本指導原則，但對技術內容應全部涵蓋，若有不適用的條款應逐條闡述不適用的理由及科學依據。

（1）動物源安全性技術資料

這一部分的資料可參照境內醫療器械產品技術報告和風險分析報告的內容，至少應包括：

① 使用動物源性材料的原因，對于所用動物源性材料可否用其他材料替代，以及動物源性材料與其他材料的比較分析；

② 對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；

③ 對飼養、取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應提交原件或公證件），以及對產品使用過程中人體可能由動物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；

注：該項內容可按照ISO 22442提供。

④ 對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數據或相關資料；

⑤ 對生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數據或相關資料（具體內容可參見本章第（二）節）；

⑥ 制造商對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少應包括：該產品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。

注：這里提到的批是指在同一環境中飼養、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

（2）注冊產品標準

在注冊產品標準中應明確所取材動物的種類和部位。必要時，在注冊產品標準中應制定出產品免疫原性或相關性能的控制指標，并在標準編制說明中給出這些具體指標及檢測方法制定的科學依據。

（3）產品說明書

出于對患者知情權的考慮，應在產品說明書中明示出產品取材于何種動物的何種組織。

（二）病毒滅活有效性驗證資料

為了提高動物源性醫療器械的安全性，生產過程中需有特定的滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝。因此，在境內和境外動物源性醫療器械產品注冊申報資料中需增加對生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數據或相關資料。

對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，應至少遵循以下原則：

1.指示病毒的選擇

首先，需要選擇與生產過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其理化性質盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質應有代表性（病毒大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少應包括一種對物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需≥10×6/mL）。

表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據生產工藝研究情況，對物理和/或化學處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關，只有在了解病毒生物特性和生產工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實際結果會隨著處理情況的變化而變化。

表1

已用于病毒清除研究的病毒舉例

2.效果的判定

驗證的目的是為了確定生產工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產全過程中估計去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，應分別進行病毒滅活效果驗證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗證的局限性，如分步驟中病毒降低量≤1 log則不應將其計算在總量中。原則上病毒降低量（log10）≥4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測方法造成病毒降低量＜4 logs時，應盲傳三代，如無病毒檢出,才可認定是有效的病毒滅活工藝。

3.關于朊蛋白

由于目前尚無朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對去除朊蛋白的工藝還很難驗證，因此對牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對源頭進行控制。基于目前對朊蛋白滅活工藝驗證的認知程度，對于牛、羊源性醫療器械，可以接受按照本節第1、2條規定的原則所進行的病毒滅活有效性驗證資料。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應的要求也將隨時調整。

四、其他需要注意的問題

（一）對于由無脊椎動物的組織及其衍生物或天然獲取的物質（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫療器械，也應參照此指導原則。對于一些可能不直接適用的條款，申報者/制造商應進行相應說明，闡述不適用的理由。

（二）利用具有藥品注冊證的動物源性藥品作為醫療器械的原料投入生產的，可提供藥品生產企業的相關資質證明文件（如藥品生產許可證、藥品注冊證、GMP證書等），若能證明已經達到了以上提到的對動物源性醫療器械的要求，則可不提交相應的資料。

（三）對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產過程中使用或接觸了本指導原則所包括的動物源性材料的醫療器械（如在采用微生物發酵法制備透明質酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養基），原則上也應提交相應的風險分析和控制措施（若附有國外官方具體的證明性文件，應提交原件或公證件），以及相關的驗證數據或資料，并提供所使用的原料可用于生產醫療器械的證明資料。

（四）對于通常情況下不用于醫療器械方面的動物種類應提供該物種適合用于人體使用的相關研究資料。

（五）對于ISO 22442-1:2007附錄C中提到的動物油脂衍生物、獸炭和氨基酸，若證明其處理過程符合ISO 22442-1:2007 附錄C，則可不提交其處理過程的病毒滅活有效性驗證試驗資料，但其他部分資料仍應符合相關法規和本指導原則的要求。

五、名詞解釋

動物：任何脊椎或無脊椎動物[包括兩棲動物、節肢動物（如甲殼綱動物）、鳥、珊瑚、魚、爬行動物、軟體動物和哺乳動物]，不包括人（智人）。

無生命的：無新陳代謝或者繁殖功能的。

衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質。例如：透明質酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

組織性質：指所取材動物組織的健康狀況。

傳染性病原體：未被分類的病原體、朊蛋白以及類似的實體，如瘋牛病因子、羊癢病因子等。

去除：使病毒和傳染性病原體的數量減少的過程。

滅活：降低病毒和/或傳染性病原體引起感染或者致病反應的能力的過程。

六、參考文獻

1.ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives

2.《血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則》（國藥監注〔2002〕160號），2002.5