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　　新冠肺炎疫情發生以來，相關藥械企業為滿足診斷需求，加速研發生產新冠肺炎診斷產品；特別是作為確診新冠肺炎的主要產品——新冠肺炎體外診斷試劑盒，國家藥監部門對其注冊申請啟動了應急審批措施，但對企業來說，如何盡快進行提交注冊申請成了當務之急，其中臨床試驗是體外診斷產品注冊前最耗時耗力的環節之一（體外診斷試劑臨床試驗劃分在醫療器械臨床試驗類）。為幫助企業節約時間等成本，本文就根據《醫療器械監督管理條例》、《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑臨床試驗（研究）技術指導原則》等法規，對其臨床試驗流程及要點進行了梳理，供大家參考。

體外診斷試劑臨床試驗的流程圖

　　體外診斷試劑臨床試驗詳細流程

　　一、起草臨床試驗方案

　　2014年9月11日發布的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》及2018年11月22日發布的《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》中均對臨床試驗方案的內容、基本格式、試驗方法、樣本量等作了詳細要求，以最新的征求意見稿為例，臨床試驗方案內容應當包含：

　　1. 一般信息（包括產品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申辦者相關信息等）；
　　2. 臨床試驗的背景資料；
　　3. 臨床試驗目的；
　　4. 臨床試驗設計（包括臨床試驗方法、臨床參考標準的確定或對比試劑的選擇、確認方法的選擇（如有）、臨床試驗機構選擇、受試者選擇標準、樣本量估算、樣本量分配、臨床評價指標、統計學分析方法等）；
　　5. 臨床試驗管理：包括臨床試驗流程、偏倚的控制、臨床試驗前培訓、臨床試驗質量控制、數據管理、樣本管理、不良事件可能性的分析、以及對不良事件和產品缺陷報告的規定等；
　　6. 對臨床試驗方案修訂的規定；
　　7. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本（如有）；
　　8. 其他需要說明的內容。

　　方案設計的核心點包括但不限于參照系統選擇，入排標準制定、干擾樣本確定、倫理問題考慮，樣本量確定，偏倚控制等等。對于樣本量，Stone2認為，按照統計學和最低樣本量來估計。

　　二、篩選臨床試驗機構

　　1. IVD臨床試驗需要在“醫療器械臨床試驗機構備案管理信息系統”已備案的機構中選擇；相關科室或主要研究者（PI）也需要備案。（如PI未備案建議與醫療機構辦公室溝通，在系統中增加研究者信息，一般一周內即可完成。）
　　2. 在篩選臨床試驗機構時，一定要結合產品實際，充分了解考核試劑在該醫療機構的檢驗情況，避免需要長時間收集陽性樣本的情況出現。同時還應考慮地域、人群分布等因素是否對試驗有影響。
　　3. 確定研究中心之后，充分了解科室的試驗條件、人員專業、技術水平是否滿足要求、該醫院的試驗管理流程，以及試驗人員的積極性（避免試驗人員不配合，導致臨床試驗被動延遲）。
　　4. 預約時間，攜帶詳細的產品資料（如產品說明書、研究者手冊、臨床試驗方案等）上門拜訪，若條件允許，還可攜帶產品的樣品。
　　5. 在進行多中心試驗時，一般選擇綜合實力較強的機構作為牽頭單位。

　　三、提交立項申請

　　與相關機構辦公室聯系，按照要求準備相關文件，進行立項申請。不同醫院程序不一樣，但也大同小異。

　　四、倫理審批

　　1. 取得相關機構辦公室的立項審批書后，應立即向倫理辦公室倫理申請。
　　2. 對于體外診斷試劑來說，使用的樣本可能是樣本庫的樣本，或者新采集的樣本。有些試驗是使用檢驗科的剩余樣本，因此需要溝通是否可以申請免知情同意。

　　五、簽訂臨床試驗協議

　　1. 在申請倫理的時候可以同步申請協議的審簽，協議磋商與簽訂一般需要一個月左右。
　　2. 協議中要寫明試驗名稱、試驗起止時間、例數、費用、付款方式等信息，通常機構辦會提供院方的模板。
　　3. 取得倫理批件與臨床試驗協議之后，要去省局備案。
　　4. 外資合資單位還要去遺傳辦備案或者審批。

　　六、物資和試劑、相關設備到位

　　1. 臨床試驗物資包括文件、溫度計等。
　　2. 試劑包括考核試劑和比對試劑。配套用的相關設備也應該到位。
　　3.研究者文件夾含研究者手冊、臨床試驗方案、記錄試驗的表格等都應包含在內。
　　4. 體外診斷試劑通常有儲存溫度的要求，因此在運輸過程中可以使用實時溫度計，保證產品被順利接收。與相關部門和人員交接時應填寫相關記錄，保存在研究者文件夾中備查。

　　七、項目啟動會與人員培訓

　　1、物資到位后，申辦方人員提前與主要研究者和各位試驗參與人員以及機構召開研究前會議。主要介紹：
　　（1）試驗方案；
　　（2）考核試劑和比對試劑相關信息等；
　　（3）明確研究分工，規定各自的職責，檢測人，復核人等；
　　（4）詳細介紹試驗的操作規程；
　　（5）試驗數據的記錄與報告；病例報告表的填寫規范；
　　（6）不良事件的處理等。

　　2、培訓是從理論上讓試驗人員熟悉產品的過程，任何在試驗過程中新增加的研究人員都必須通過培訓并保存相關的培訓記錄。

　　八、預試驗

　　預試驗是以實際操作讓試驗人員熟悉產品的過程，使試驗人員熟悉試驗結果的判定標準。預試驗的實驗結果不納入試驗統計結果中。

　　九、臨床試驗

　　1、樣本篩選和入組、保存。
　　試驗中的樣本需嚴格按照產品說明書的要求入組。按照溫度要求保存或者凍存。

　　2、樣本預處理、檢測和溯源。
　　（1）樣本的預處理要嚴格按照說明書開展，不能多次凍融。
　　（2）溯源要求入組樣本的唯一性。
　　同一受試者不同時間采集的樣本不能作為多例樣本入組。因此應詳細記錄患者病案號與樣本條碼號，才能分辨該樣本是否符合溯源上的唯一。
　　（3）樣本和試劑使用完，都需要銷毀。
　　（4）數據記錄。
　　1）每一次試驗都應詳細記錄結果數據。
　　2）在修改錯誤時還應保持原錯誤處清晰可見，并在正確書寫旁注明錯誤原因，修改者姓名和日期；檢測人和復核人簽字。
　　3）每天記錄溫度。

　　十、試驗結題

　　（1）試驗完成后，應將剩余試劑和設備退回申辦方或委托研究者按規定銷毀。
　　（2）主要研究者向機構辦和倫理辦發起結題申請。
　　（3）申辦方協助研究者完善資料并按流程歸檔，一般需要十個工作日左右。

　　十一、報告簽章

　　報告的格式在《體外診斷試劑臨床試驗指導原則》和《立卷審查》中有要求。由PI撰寫臨床試驗報告、統計學簽字，附上簡歷和原始數據。
　　來源：邁卓德大器械注冊與臨床

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